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培美曲塞二钠

日期:2018-08-01 09:29:01 人气:93


一、产品概述

肺癌是常见的恶性肿瘤之一,早期诊断是提高治疗效果的有效途径,但近10年来治疗效果没有显著提高,治愈率为10%左右,主要原因是肺癌生物学特性十分复杂,恶性程度极高,80%的肺癌患者在确诊时已属晚期。

基于肺癌极高的发病率和死亡率,众多企业看中了这个诱人的市场,主要针对非小细胞肺癌(占肺癌80%)领域不断开发众多产品,但目前临床常用的化疗药物主要有顺铂、长春瑞滨、多西他赛、培美曲塞、易瑞沙、爱必妥等,其中培美曲塞是国内厂家目前主推的重磅炸弹级产品。

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示,培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性,这些酶都是合成叶酸所必需的酶,参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。

化学名称:谷氨酸,N-[4-[2-(2- 氨基 -4,7- 二氢 -4- -1H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶 -5- 烷基 ) 乙基 ] 苯甲酰基 ]- ,二钠盐

培美曲塞二钠

药理:培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内,它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 - 浓度依赖性过程,而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长,从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

 

临床研究 : 一项国际多中心、随机、开放的三期临床研究比较培美曲塞与多烯紫杉醇治疗后的总生存期。培美曲塞的给药剂量为500mg /m2, 10 分钟内静脉输注;多烯紫杉醇剂量为 75mg/m21小时内静脉输注。两种药物均在21天一个疗程的第 1 天给药。所有接受培美曲塞治疗的患者均接受叶酸和维生素B12的补充治疗。试验旨在获得培美曲塞组的总生存期优于或非劣于多烯紫杉醇组。主要终点指标为总生存期。培美曲塞治疗组的中位生存期是 8.3个月,多烯紫杉醇为7.9个月,风险比(HR)为0.99。研究未显示出培美曲塞治疗组获得更高的总生存期。培美曲塞组疗效不劣于多烯紫杉醇组也未予以证实,因为无法用既往研究的数据来进行非劣性评估多烯紫杉醇治疗的可靠、持续的生存影响,而且在疾病进展中采取的交叉治疗也可能影响到患者的生存期。

 

根据肿瘤治疗的缓解率(已经证实的替代终点指标)得出结论,培美曲塞对生存期的影响与多烯紫杉醇是一致的。对入组病人的疾病特点进行分析,结果显示培美曲塞对 65 岁或以上年龄患者的生存期的影响与多烯紫杉醇无显著差异。仅有非常少的非白色人种患者参与评估可能存在的人种差异。经预兆因子校正后,发现不同性别间培美曲塞组的生存期与多烯紫杉醇组无差异。研究中第二终点指标包括客观缓解率、无进展生存期( PFS )和疾病进展时间( TTPD )。研究显示培美曲塞与多烯紫杉醇在客观缓解率、无进展生存期和疾病进展时间上无统计学差异。


二、国内曲塞二钠企业相关情况

国内的培美曲塞市场目前主要是礼来力比泰、豪森普来乐、齐鲁药业赛珍呈三足鼎立之势。(在国内,礼来培美曲塞(力比泰)2005812上市,江苏豪森药业和山东齐鲁药业分别在2005 年和2006 年率先获得该产品的生产批文,目前已有14家企业获得该产品生产批文。)


(一)礼来


培美曲塞二钠(Alimta,商品名力比泰)是礼来公司推出的一种抗癌药,20042月被美国FDA批准与顺铂联用治疗一种罕见的癌症——恶性胸膜间皮瘤,同年10FDA又以快速审批的方式批准培美曲塞二钠作为局部晚期肺癌转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物


礼来老大地位暂时无人撼动:2006年礼来的培美曲塞二钠独占了我国全部的医院用药市场。2007年,国内有两家企业获准生产培美曲塞二钠,分别是江苏豪森药业股份有限公司和山东齐鲁制药有限公司,但是两家企业所占的金额份额都比较小,尚不足5%2008年,江苏豪森药业所占的金额份额有所增加,提高到了18%2009年,国内又有两家企业加入竞争——江苏南京制药厂有限责任公司和上海克隆生物高技术有限公司。随着越来越多的企业进入这一市场,而且后来者价格都相对低廉(江苏豪森药业股份有限公司规格为200mg/瓶的产品价格为3900元,而礼来公司500mg/瓶的价格为13397元),礼来公司所占的市场份额势必会减少。


培美曲塞二钠各个生产厂家的目标市场并不一样,礼来公司的产品在北京、成都、广州、南京、上海占据了大部分的销售份额;江苏豪森药业的产品在重庆、天津、杭州、哈尔滨有较好的销售业绩;而山东齐鲁制药则重点选择了郑州、石家庄、沈阳、济南、长沙进行开拓。其实,在一些中小城市的医院市场。


 

①  培美曲塞二钠是礼来公司抗肿瘤领域中的一员大将,2004年美国FDA快速审批其联合顺铂联用治疗一种罕见癌症---恶性胸膜间皮瘤,同年8月,该药品被批准用于治疗复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年,培美曲塞二钠成功打入中国市场。目前除进口外,国内以江苏豪森、齐鲁制药、广州白云山、扬子江药业、南京先声东元等为代表的16家企业已陆续生产上市该仿制药。适应症:适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

 

②  国内申报状况:迄今为止,培美曲塞二钠国内注册申报量高达137个(补充申请54个、仿制25个、复审2个、进口19个、进口再注册2个、新药35个),其中批准临床22个、批准再注册2个、企业撤回2个、批准生产16个、批准补充29个、批准进口7个、不批准8个、退审1个。在注册申报的35个受理号中,有13个被批准进入临床。

③  2012年8月27日,Teva挑战培美曲塞化合物专利US5344932失败,美国联邦上诉法院确认礼来公司的培美曲塞(Alimta)化合物专利有效,由此培美曲塞的美国专利保护日期可以到2017年1月。另外,为减轻药物毒性,接受培美曲塞治疗的患者每日需口服低剂量的叶酸制剂或含叶酸的复合维生素,礼来为这一给药方案申请了专利。维生素给药方案专利在美国的专利保护期要到2022年。美国市场上目前无培美曲塞仿制品正式获批上市,仅有Teva、APP、Accord、Hospira公司相关产品获得暂时批准。

 

④  英国法院裁定阿特维斯培美曲塞仿制药未侵犯礼来专利:2016年2月18日,英国高等法院裁定,艾尔健旗下阿特维斯销售的仿制药未违反礼来所拥有的培美曲塞维生素方案专利,礼来的这一专利方案包括注射剂中的一系列维生素B12,用来降低药物的副作用。礼来表示将寻求对这一裁决上诉,该公司试图在欧洲为其最畅销药物之一抵御来自仿制药的竞争。具体地讲,高等法院认为阿特维斯的培美曲塞氨基丁三醇产品未违反礼来的知识产权,这款产品是培美曲塞不同形式的盐,其在英国、法国、意大利及西班牙销售,其说明书载明该产品仅以葡萄糖溶液稀释。这遵循了去年6月份上诉法院的一个裁决,该上诉法院裁定,如果阿特维斯要上市销售其产品,并在说明书中载明用盐水对这款药物进行稀释,那它将侵犯这一维生素方案专利。但法院对使用替代盐仅在葡萄糖溶液中稀释是否侵犯专利未做出判决。

2016年2月28日,礼来的维生素方案专利得到之前欧洲专利局的裁定支持,针对这一决定的上诉于2015年底结束。除了在英国受挫,礼来去年在德国阻止力比泰仿制药的努力也未能成功,杜塞尔多夫上诉法院裁定阿特维斯培美曲塞二钾盐未侵犯力比泰的维生素方案专利,培美曲塞的化合物专利于2015年12月份到期。然而,礼来如今表示,该公司获得了对这一裁决向联邦最高法院提出上诉的许可,并预计今年晚些时候该案例会得到回应。该公司称还获得对德国另一款即将上市竞争产品的禁令。

 

⑤  英国最高法院判定等同原则适用于确定专利保护范围:英国最高法院对一起长达10年的专利侵权案作出重大判决,判定专利保护范围的确定适用等同原则。英国阿特维斯制药有限公司(Actavis UK Limited)诉礼来公司(Eli Lilly & Company)一案涉及治疗癌性肿瘤的化学药品培美曲塞(力比泰)。相关诉求主要涉及培美曲塞二钠盐与维生素B12(或叶酸)的结合使用。在注射剂中加入维生素B12(或叶酸)能避免单独使用培美曲塞产生的副作用。

阿特维斯生产的仿制药品使用了培美曲塞二酸盐或培美曲塞二钾盐等,而非培美曲塞二钠盐。这些药品需静脉注射,在实际给药前会溶于生理盐水中。诉讼涉及两个关键问题:第一个问题是关于培美曲塞二钠盐的专利权利要求的保护范围是否可以延伸到阿特维斯使用的培美曲塞仿制药品。英国初审法院和英国上诉法院均判定不能将专利保护范围延伸至仿制药品,因为该项专利权利要求仅限于培美曲塞二钠盐。第二个问题是阿特维斯在交互上诉中提出的,即仿制药品是否像英国上诉法院判定的一样间接侵犯了礼来公司的专利。英国最高法院院长廖柏嘉勋爵(Lord Neuberger)在2017年7月12日下达的判决书中写道:本案涉及的主要的立法是2000年修订的关于《欧洲专利公约》第69条解释的议定书。议定书第一条要求在以下两种方式中找到平衡:严格按字面意思解释专利权利要求和仅把专利权利要求作为指导。这种平衡必须对专利权人提供公平的保护,并为第三方提供合理的确定性。议定书第二条规定应适当考虑与专利权利要求中具体元素对等的因素。廖柏嘉勋爵在判定变体是否侵权时主要考虑以下两个问题:(1)变体是否侵犯获得正常解释的任一权利要求;如果没有,(2)变体是否因以某种非实质性的方式区别于发明而侵权。如果以上两个问题的答案是肯定的,则该变体构成专利侵权。这种方法考虑到对等因素,但是将范围限制为发明的非实质性变体。廖柏嘉勋爵认为,2005年,英国最高法院在Kirin诉Amgen一案中采用的方法将这两个问题混为一谈,并把这两个问题都当作专利权利要求表述的解释问题,实际上第二个问题不仅仅要考虑表述的解释,还要考虑专利保护范围在何种程度上超过字面含义(如果有的话)。

因此,最高法院支持在Kirin诉Amgen案前被英国法院经常考虑的3个“改进”(Improver)问题,但是最高法院认为这3个问题需要重新调整如下:

1.尽管发明的变体不在专利的相关权利要求的字面含义范围内,它是否以与该发明基本相同的方式(即专利所披露的发明概念)获得实质相同的结果?2.对在优先权日知晓专利的本领域技术人员而言,以与发明实质相同的方式获得与发明实质相同结果的变体是否为显而易见?3.知晓该专利的上述技术人员是否能得出以下结论:专利权人认为严格遵守相关专利权利要求的基本含义是该发明的基本要求?

为了在不存在字面侵权的情况下确定侵权,专利权人必须确定前两个问题的答案是肯定的,而第三个问题的答案是否定的。将这三个问题应用于本案后,英国最高法院判定本案存在侵权。一旦溶解,该药品的活性成分为培美曲塞阴离子,与阳离子无关。技术人员不会事先知道各种培美曲塞盐的溶解度,但是通过常规测试即可找到适当溶解度的盐。知道一种特定的盐起作用后,技术人员即知道它与二钠盐的作用相同。最终,英国高等法院认为看完整个专利说明书的技术人员不会相信专利权人打算将专利权利要求的保护范围限制为培美曲塞二钠盐。使用的所有例子都谈到培美曲塞二钠盐,且技术人员知道这是权利要求受限的原因,但是并不意味着专利权人打算排除任何其他盐侵权。

英国最高法院还考虑了该专利申请的审查过程,大多数情况下,参考专利局的审查历史没有太大意义,除非涉及到异议点不明确或不参考审查过程有违反公共利益的情况才值得考虑。

关于仿制药品是否构成间接侵权这一问题,英国最高法院维持英国上诉法院的判决,即阿特维斯应为其间接侵权行为承担责任,因为阿特维斯知道或者终端用户显然会将阿特维斯的产品溶解在生理盐水中。最后,英国最高法院判定,其关于侵权的最终判决在法国、意大利和西班牙法律中同样适用。【这些国家均设立审计法院,审计法院行使部分行政审判权,对议会并报告工作,是司法模式的国家审计体制】

本项重大判决扩大了英国专利的保护范围,很多专利权人支持该判决。该判决证实了即使权利要求的字面含义未涉及非实质性的变体,但该变体也构成专利侵权。初级法院广泛应用此项法律进展将不可避免地为潜在的侵权者造成更大的不确定性,因为他们不能够根据严格的专利权利要求解释设计外围专利。

最高法院的判决使英国的法律与德国和荷兰法院对变体采取的方法大致相同。因此,新的统一专利法院(预计于2018年运行)很可能会采取相似的方式来处理专利权利要求解释和专利侵权。

 

⑥  礼来培美曲塞专利案在德国败诉,礼来公司的重磅肺癌药物培美曲塞在德国的一场专利案件中败诉给仿制药生产商阿特维斯,给这家美国制药商对该药物未来的销售愿景一次打击。去年培美曲塞在全球销售额达到 27.9 亿美元,是礼来最畅销的产品。德国上诉法院裁定,培美曲塞将在 2015 年 12 月专利到期,之后,若阿特维斯以该药物另一种盐化合物的替代品销售,不会侵犯礼来公司持有的专利。该裁决违背了先前在德国一家下级法院的判决,礼来公司的法律总顾问 Harrington 表示,该公司将争取上诉决定。“我们将这一判决上诉德国最高法院,”Harrington 在 6 日发表声明称。礼来公司声称,培美曲塞应继续享受独家销售专利直到 2021 年 6 月,因为专利涉及用于该药物的一个维生素相关部分。这些专利中提到,患者开始使用培美曲塞或使用之前,需要提供叶酸和维生素 B12 防止副作用。礼来公司去年五月在英国高等法院遭遇了类似的挫折。在该案件中,英国法院判决认定在法国,意大利和西班牙,涉及维生素使用方案非侵权,这是首例在外国司法判定欧洲专利的侵权案。【维生素B12主要起到的是一个营养神经的作用,和防止呕吐的作用的,就是预防出现的不良反应】

 

(二)齐鲁制药


根据FDA网站信息,齐鲁制药培美曲塞2017年获FDA暂定批准(TentativeApproval)。Tentative Approval是指药品经审查,质量、安全和有效性已符合在美国上市的标准,但由于专利权和/或独占权(exclusivity)的原因暂时无法在美国上市销售。培美曲塞一般写法为 PemetrexedFDA此处写作Premetrexed,本文默认其为培美曲塞。


培美曲塞二钠

 

CFDA在借鉴美国、欧盟和日本等地监管机构管理经验的基础上,开展了抗肿瘤药物加快审评和依据有限数据有条件批准方面的工作。比如“化药3类”的抗肿瘤药临床评价,就可基于国外信息和有限的中国人群或亚洲人群数据,有条件的批准一些首次在中国申报的国产和进口抗肿瘤药物上市。培美曲塞就是此政策的幸运儿,它的恶性胸膜间皮瘤适应证,属于罕见病、难治性疾病范畴,无有效治疗手段,难于获得足够病例完成注册临床试验。故对于2004年同时申报培美曲塞二钠新药31的礼来和江苏豪森公司,CFDA2005年几乎同一时间给予两家公司上市批准。2005年开始众多国内企业开始相关原料和注射剂的申报,目前有16家企业获得生产批文。


近年来国内企业对知识产权的保护也越来越重视,在药物研发过程中已将相关化合物合成、制剂工艺、质量控制及有关包装等等与品种相关内容进行专利申报。专利可以给产品带来较为全面的保护,对于产品上市后的市场有积极的作用,但是如果为专利而专利就不值得推崇了。从国家知识产权局中国专利信息中心了解到,齐鲁制药有多个培美曲塞专利。


 培美曲塞二钠

 

关于齐鲁的相关报道:

①齐鲁制药进军高端仿制药

齐鲁制药跟踪到美国礼来公司正在研发一款用于胸膜间皮瘤治疗的新药培美曲塞,当年齐鲁制药就立项研发。2004年,礼来出产的培美曲塞正式上市。2005年齐鲁制药研制出培美曲塞仿制药,并于2006年获得生产批件上市,商品名为赛珍。

但这并不等于划上句号。齐鲁制药还要对工艺技术持续改进,研究更有产业化价值的工艺路线,来提升产业化水平,降低生产成本。除了工艺外,齐鲁制药跟踪发现培美曲塞对于肺癌有非常好的初期疗效,2007年齐鲁制药开始新的研究方向,第二年进入临床,2011年赛珍重新获批上市。

 

②齐鲁制药重磅品种「培美曲塞」获FDA批准

在国内,礼来培美曲塞(力比泰)2005年8月12上市,江苏豪森药业和山东齐鲁药业分别在2005 年和2006 年率先获得该产品的生产批文,目前已有有14家企业获得该产品生产批文。国内的培美曲塞市场目前主要是礼来力比泰、豪森普来乐、齐鲁药业赛珍呈三足鼎立之势。

 

③注射用培美曲塞二钠(赛珍)齐鲁制药有限公司

培美曲塞二钠是多靶点抗代谢类抗肿瘤药物,临床用于恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌的治疗,疗效好,毒副作用小。齐鲁制药于2003年立项开发该药,2006年获新药证书和生产批件并上市(商品名:赛珍),2011年国内首家获准用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。赛珍产品质量好、以自主专利技术提升产业化水平,一直占据国内市场份额第一位;其零售价仅为进口品的三分之一。该药部分替代进口品,减轻患者负担和国家医保负担,产生显著社会经济效益。培美曲塞二钠原料药及制剂生产线均通过美国、欧洲国家现场审计。注射用培美曲塞二钠获英国等6个欧洲国家批准;已经向美国提交ANDA,并于2017年批准。该药获国家科技进步二等奖、山东省科技进步一等奖,列入国家科技重大专项,获6项中国发明专利授权。



(三)江苏豪森药业集团

       江苏豪森药业集团已发展成为集化学、生物药物研究,医药中间体、原料药合成,制剂制造和产品销售于一体的创新型医药集团,是国内最大的抗肿瘤和精神类药物研发和和生产基地之一。

培美曲塞二钠

      2016年培美曲塞市场终端采购金额为26亿。豪森药业在培美曲塞通用名市场以近40%的份额排名第一,其次是齐鲁制药2016年市场份额为33%,礼来集团以13%的市场份额排名第三。其呈现逐年快速增长趋势。

      20186.11CDE受理了江苏豪森注射用培美曲塞二钠一致性评价的申请,受理号:CYHB1850084,江苏豪森目前市场占有率最大,若三四个月后也拿到一致性评价批件,四川汇宇可能会丢失一致性评价带来的政策红利。目前四川汇宇的注射用培美曲塞二钠市场虽然还很小,但若抓住时机,在江苏豪森通过一致性评价之前,快速布局,凭借全国各地对通过一致性评价产品的利好政策,加上专业的学术推广,相信市场会快速增长,抢占份额。

 培美曲塞二钠


目前来看“出口转内销”依然是效果最显著的“超车道”。毕竟产品质量过硬,且以更高的标准要求自己,等到国内政策红利兑现,转回国内市场自然是水到渠成的事。另外,一致性评价完成后,我国注射剂行业将会焕然一新,国民也会用上更加高质量的注射剂品种,原研药的特殊待遇也会消失,有实力、有远见的国内制药企业也将脱颖而出,参与到更加国际化的竞争中去。

培美曲塞二钠

2014-2016 豪森主要抗肿瘤产品在药物市场份额

 

三、市场分析: 

      培美曲塞可以延长专利保护期,对礼来来说无疑是一个重大的好消息。一直以来,培美曲塞二钠是礼来公司的畅销产品,据跨国公司业绩来看,礼来公司该产品的销售业绩年年上升,从2004年至2011年累积销售额接近百亿美元。

   

培美曲塞二钠

1:培美曲塞二钠2004-2011年销售额情况(单位:亿美元)

 

(一)国外销售额:2004年销售额就达1.4亿多美元。培美曲塞二钠已在全球60多个国家和地区上市。2005年,培美曲塞以商品名“力比泰”引入中国。2008年,培美曲塞二钠销售收入大幅攀升31%,成为拉动礼来公司业绩的主要动力。2011年培美曲塞二钠市场已达到24.61亿多美元,同比上一年增长了11.41%,近五年平均增长率为37.63%


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(二)国内销售额:培美曲塞二钠200512月在中国上市,被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞二钠自2006年正式进入我国医院销售以来,一直呈高速增长态势,销售额从最初的3574万元,迅速增至2008年的13364万元,同比增长107%2008年,培美曲塞二钠在全国的销售规模超过1亿元;2009年一季度,培美曲塞二钠销售依然强劲,医院用药需求较大。估计未来几年,培美曲塞二钠的医院销售还将持续增长。


 20092011年培美曲塞在中国医院市场的增长率分别为65.43%64.34%51.62%,复合增长率为60.34%2011年在整个抗肿瘤药物医院市场份额中,培美曲塞位列第9位占2.82%,远远低于第一位多西他赛的6.93%。培美曲塞保持着较高增长率,但其市场份额远低于二线用药多西他赛。虽然后者上市时间早了将近10年,但以目前的市场容量来看,作为一种全新的多靶点抗代谢肿瘤药,培美曲塞远未达到应有的市场份额,尤其国产培美曲塞仍有较大的市场份额容量及增长潜力。国内22城市样本医院培美曲塞二钠用药金额达到4.77亿元,同比上一年增长了76.79%


     2015年国内市场规模近25亿元人民币,礼来2016年报数据显示该品种销售近23亿美元。然而随着国内培美曲塞仿制药企市场的占有率逐年攀升,导致礼来的年均销售额呈下降趋势。

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