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替尼类药物的概述

日期:2018-06-05 09:12:12 人气:424


目  录 

一、癌症发病率的情况及主要特征 

二、替尼类药物信息汇总 

三、替尼类抗肿瘤药的市场分析 

四、III期临床状态的替尼类药物


一、癌症发病率的情况及主要特征

2018年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。据估计2014年全国恶性肿瘤新发病例数380万例(男性211万,女性169万),相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症,即每分钟有7个人被确诊为癌症。其中,30岁以下人群恶心肿瘤发病率较低,30岁以后发病率快速升高,80岁约达到高峰,之后开始下降。按发病例数排位,肺癌仍位居全国发病首位,每年发病约78万,其后依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。

替尼类药物的概述


二、替尼类药物信息汇总

    替尼类抗肿瘤药物是一类新型生物靶向治疗肿瘤药物,目前在我国市场上常见的替尼类抗肿瘤药物包括:伊马替尼、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、埃克替尼、尼洛替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、阿法替尼、拉帕替尼、安罗替尼……


伊马替尼:商品名(格列卫),即酪氨酸激酶抑制剂(PTKs),是一种小分子蛋白激酶抑制剂,它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用,目前该品种多为抗肿瘤药。2002年,诺华开发出世界上第一个替尼类药—著名的格列卫(即甲磺酸伊马替尼)登陆中国,一经上市即成为治疗慢性粒细胞白血病的特效药物。因其抗癌谱广、高靶向性、疗效显著、不良反应小等诸多临床优势,带动整个替尼类药物逐渐成为各种肿瘤治疗一线用药。

用于治疗慢性粒细胞白血病急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤患者。可以在细胞水平上有效抑制Bcr-abl酪氨酸激酶的活性,后者是慢性粒细胞性白血病 (CML) Ph染色体异常表达的产物,所以伊马替尼能选择性抑制Ber-abl阳性细胞系细胞及慢性粒细胞性白血病病人细胞的增殖和诱导其凋亡。

 

吉非替尼 :商品名(Gefitinib,伊瑞可,易瑞沙),原研厂家是阿斯利康,2005年进入中国市场,适应症为晚期或转移性非小细胞肺癌,是全球肺癌领域第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(简称 EGFR-TKI)肺癌靶向药物。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。


甲磺酸伊马替尼:商品名(格列卫、Glivec)为诺华公司一大拳头产品,2001年在美问世,是第一个被美国FDA批准上市的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2001年在美问世,是第一个被美国FDA批准上市的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该药品有两大剂型,片剂规格有100/400mg;囊剂型有50/100mg。可用于慢性髓性白血病(CML)、胃肠道间质肿瘤(GIST)、急性淋巴细胞白血病和黑色素瘤的治疗。在欧美日等国,甲磺酸伊马替尼被列为罕见病用药物,地位极高。在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床前和临床数据提示,有些病人可通过不同的机制产生耐药性。

 

埃克替尼:商品名(凯美纳),是中国第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤药物,由浙江贝达药业研发,“十二五”初获CFDA批准,用于晚期非小细胞肺癌治疗。

在临床试验中,2010年9月17日,在2010CSCO年会上报告了三期临床试验。全国有27家知名肿瘤医院参与研究,采用随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究设计,以吉非替尼作为对照药,"头对头"地研究观察经过化疗失败晚期肺癌病人的疗效和安全性。研究共计划入组400例,最终入组399例,其中研究组200例,对照组199例。研究表明,盐酸埃克替尼在疗效方面,不逊于吉非替尼,埃克替尼组的无疾病进展期中位数为137天,吉非替尼组的102天;疾病进展时间中位数,埃克替尼组的154天,吉非替尼组的109天。在安全性方面,埃克替尼的不良反应发生率为60.5%,吉非替尼为70.4%,两组皮疹发生率分别为40.0%和49.2%、腹泻发生率分别是18.5%和27.6%。初步的研究提示,埃克替尼的疗效、毒性与吉非替尼相似,且毒性方面可能更优,但给药方面则需每日多次口服。

 

尼洛替尼:商品名(Nilotinib,尼罗替尼,达希纳),是一种灰白色固体的化学品。分子式为C28H22F3N7O,分子量为529.51600。尼罗替尼为抗肿瘤药,临床上主要用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。(尼洛替尼是由伊马替尼的分子结构改进而来的,对BCR-ABL激酶 活性有更强的选择性,对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍,可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。同时还能抑制KIT和PDGFR激酶活性。)尼洛替尼是由伊马替尼的分子结构改进而来的,对BCR-ABL激酶活性有更强的选择性,对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍,可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。同时还能抑制KIT和PDGFR激酶活性。

在临床试验中,使用Tasigna治疗后,42%的对格列卫耐药的慢性期费城染色体阳性(Ph+)CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况;而在处于加速期的患者中,也有31%的患者能够获得同样的效果。基于一项关键的II期临床研究设计评价尼罗替尼口服制剂对抗甲磺酸伊马替尼或以其治疗明显出现毒性缓慢期和加速期Ph+CML患者的临床试验所产生的积极结果:有效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范围内首次批准诺华公司的强效和新颖的靶向治疗药尼罗替尼口服片剂(商品名:Tasigna)上市,用于治疗对甲磺 酸伊马替尼(商品名:Glivec)治疗无效或不能耐受威胁生命的血癌慢性粒细胞白血病(CML)。


厄洛替尼商品名(特罗凯)的作用途径与化疗不同,是一种靶向治疗药物,可特异性地针对肿瘤细胞作用,抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物,可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径;是表皮生长因子(又可称HER1)信号传导通路的关键组分,在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制肿瘤生长,酪氨酸激酶是EGFR细胞内的重要组成部分之一。

    在临床试验中,厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中,进行了随机双盲安慰剂对照的试验,评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性,731例患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰剂治疗(厄洛替尼组488例,安慰剂组243例),直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间(PFS),也评价缓解持续时间,主要疗效指标是生存期,试验在17个国家开展,大约1/2患者(326例)有EGFR表达情况资料。

 

舒尼替尼:商品名(索坦),为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,包括血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体和各种形式的突变激活干细胞因子受体,抑制肿瘤细胞RTKs表达失调和抗肿瘤血管生成。适用于胃肠间质瘤对伊马替尼耐药或者治疗后进展者,或用于肾细胞癌的治疗。Ⅲ期临床试验证实,舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间(分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月),并显著性降低他们50%的死亡风险。舒尼替尼也已在用于治疗转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤等的Ⅱ期临床试验中显现出令人鼓舞的结果。舒尼替尼现正在进行单用或合用其他抗肿瘤药物用于治疗许多其他类型实体瘤,包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等的大量研究。

 

拉帕替尼:商品名(泰立沙),原研厂家是葛兰素史克,2013年进入中国市场,适应症为晚期或转移性乳腺癌。

    在临床试验中,Ⅲ期试验:(2006年ASCO年会报道)一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER-2/neu过表达的晚期乳腺癌患者,随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组,两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周,联合组脑转移的发生明显减少,两组不良反应发生率相似。研究者认为,lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。另一项Ⅲ期临床试验显示,对于既往标准治疗无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌患者,lapatinib能阻止肿瘤生长,并延长患者的总生存期。

 

阿法替尼:商品名(吉泰瑞,习用名BIBW2992)在中国上市,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药,疗效略好于第一代药物,但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是:对于一些携带少见型EGFR突变(除L858R和19外显子缺失突变之外的)或者HER2基因20号外显子插入突变的患者,阿法替尼是可以重点考虑的。


埃克替尼商品名(凯美纳)备受关注的肺癌分子靶向药盐酸埃克替尼一直被视为“国产易瑞沙”。在2011年我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药凯美纳(盐酸埃克替尼)疗效得到证实,终获成功。盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药,完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创,经历8年时间研制而成,其第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。

     2010年9月17日,在2010CSCO年会上报告了三期临床试验。全国有27家知名肿瘤医院参与研究,采用随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究设计,以吉非替尼作为对照药,"头对头"地研究观察经过化疗失败晚期肺癌病人的疗效和安全性。研究共计划入组400例,最终入组399例,其中研究组200例,对照组199例;研究表明,盐酸埃克替尼在疗效方面,不逊于吉非替尼,埃克替尼组的无疾病进展期中位数为137天,吉非替尼组的102天;疾病进展时间中位数,埃克替尼组的154天,吉非替尼组的109天;在安全性方面,埃克替尼的不良反应发生率为60.5%,吉非替尼为70.4%,两组皮疹发生率分别为40.0%和49.2%、腹泻发生率分别是18.5%和27.6%。

 

依鲁替尼:商品名(Ibrutinib) 该药由杨森制药和Pharmacyclics联合开发,是第一个选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,目前已获FDA“突破性疗法”称号和“孤儿药”认定。2013年12月,该药经优先审评途径获FDA批准,用于治疗套细胞淋巴瘤,此后又批准其治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和华氏巨球蛋白血症。目前,该药暂未在国内上市。

 

奥希替尼:商品名(9291、欧思美)是英国阿斯利康生产的第三代TKI靶向药物,对于晚期非小细胞肺腺癌(NSCLC)患者。该药对已有EGFR-TKI 有抗性和 T790M 突变的 NSCLC 患者有较佳的治疗效果。对于治疗晚期非小細胞肺癌,这是目前世界上最新研发的靶向药物,2016年初刚在欧美上市。

 

安罗替尼:商品名(Anlotinib Hydrochloride)是一分子安罗替尼是一种小分子多靶点激酶抑制剂,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。从作用机理上看,它与第一代抗肿瘤血管生成剂索拉菲尼和培唑帕尼类似,从分子结构上看,它与西地尼布、卡博替尼和舒尼替尼都有非常近似的亲缘关系。从这个角度讲,它也算是一个me-too级的创新药。

临床对肿瘤靶向药物覆盖靶点数量多少的利弊争论很多:靶向治疗讲究精准,覆盖靶点多也许疗效更好,或者对耐药患者也有效,但靶点选择性低,副作用也会更大,俗称“dirty drug”。多靶点激酶抑制剂就属于副作用较多的靶向治疗,临床经常出现患者无法耐受的副作用。安罗替尼的Ⅲ期试验发现,它的副作用少且轻微,算是药物研发中的幸运儿,当然,这还需要后期更多的临床试验来证实。强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂,有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者。

在对现有治疗产生耐药的或者不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病患者中,达希纳的缓解率可达49%。不会出现使用格列卫时出现的毒性反应。达希纳是一种新型的靶向肿瘤治疗药物,它对那些产生格列卫(伊马替尼)耐药或者不能耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者疗效显著。每天服用两次,达希纳(尼洛替尼)可以通过靶向性地作用于bcr-abl蛋白,来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。bcr-abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的,在患有CML的患者中,这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。

从去年3月中旬递交上市申请并获得有限审评资格以来,一年时间获批可以说是非常顺利。在肿瘤药得到多项优惠的政策环境下,安罗替尼给其母公司中国生物制药的股份带来利好。其实,这个产品是从一家业界不太知名的小型研发企业南京爱德程引进,前两年批的的另一个土肿瘤明星创新药阿帕替尼也是这家公司开发后转让的。

①试验数据良好

替尼类药物的概述

    安罗替尼获批准的主要临床依据是一个与安慰剂对照的晚期非小细胞肺癌Ⅲ期试验(ALTER-0303),因为肺癌Ⅲ期尚无标准治疗,所以与安慰剂对照也可以接受。

试验中,安罗替尼相对安慰剂的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)都获得显著延长,但是PFS(4个月)相对OS延长(3.3个月)更长,而且生存曲线在15个月后与安慰剂线快速贴近,是否暗示部分患者在安罗替尼治疗进展后可能出现快速进展?另外,从培美曲塞等化疗药作为三线药物治疗晚期肺癌的疗效间接对比看,总缓解率和生存时间与安罗替尼结果基本相当。除了肺癌及软组织肉瘤的Ⅲ期临床试验,安罗替尼治疗其他肿瘤的临床试验正在开展中,包括胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌等。它还获得美国治疗卵巢癌、软组织肉瘤的两项孤儿药资格认定,良好的产品特性和巨大的市场潜力让安罗替尼成为其母公司大举进军肿瘤市场的旗舰产品.

②Ⅲ线治疗人群窄 :行业人士都很关心安罗替尼的商业前景,从传闻的定价策略每盒7粒售价6200元来看,每月治疗费用约为16500元。在没纳入医保前,这个费用并不便宜,也高出培美曲塞等进口化疗药和其它TKI靶向药物。为了减少患者经济压力,公司推出了赠药政策:购买8盒(可用3个月)后赠8盒,再买够8盒后,终身赠药。对照一下安罗替尼治疗9个多月的总体生存时间,这个赠药方案设计颇为精妙。

对安罗替尼这样的1.1类创新药给予较高的销售预测很正常,过去几年里无论是埃克替尼还是阿帕替尼等本土肿瘤创新药都取得了辉煌业绩,自然让医药行业对安罗替尼的商业回报也充满想象。其母公司的营销能力很强,不然安罗替尼不会在上市前就纳入中国肺癌治疗指南,但它能否达到数10亿元人民币的年销售额呢?

安罗替尼的首个适应症是晚期非小细胞肺癌的三线治疗,所谓三线治疗药物在临床并无清晰界定,化疗、TKI、抗血管生成和肿瘤免疫治疗都是直接或间接的竞争对手。虽然肺癌在中国有很高的发病率,每年新发NSCLC 50万人,但驱动基因阳性表达的患者如EGFR、ALK、ROS1都会选择相应的靶向药物,驱动基因阴性患者还可以选择化疗和IO免疫治疗,抗血管生成治疗只是一种选择。同时要考虑的是晚期肺癌患者生存时间短,如前序治疗对体力评分影响较大或者患者经济能力消耗过大,都会使得三线治疗的目标患者远远少于一二线治疗:每过一线治疗,患者数可能减少2/3或更多。三线治疗患者生存期短,经济负担能力差,对安罗替尼的成长有不小影响。

竞品将接连上市:虽然新适应症如软组织肉瘤可能很快获批,但这是一类更少见的肿瘤。目前,除了几家大型肿瘤专科医院常规有患者,其他医院误诊和漏诊率不低。再加上已有靶向治疗药物、新型化疗药以及肿瘤免疫治疗,这个市场短期内很难给安罗替尼做出明显贡献。

安罗替尼真正的机会在于肺癌的一二线治疗,例如部分取代贝伐单抗的市场,或者在高发的消化道肿瘤寻找机会。但这些市场高度竞争,化疗、靶向药物和大分子药物层出不穷,有待安罗替尼后续拿出非常强劲的临床数据。至于安罗替尼能否重现埃克替尼或者阿帕替尼的成功业绩,笔者持一定的保留态度。埃克替尼诞生在8年前本土新药极为匮乏的年代,出生伊始就得到政府的大力扶持,它也只做到10亿元人民币的销售额。阿帕替尼也赶在新药爆发潮之前,抓住了消化道肿瘤新药稀缺的机会而快速爆发。小分子靶向药的开发门槛低,核心母环修修改改就是一个新药。从产品生命周期来看,小分子靶向药的商业价值不如大分子药物。所以安罗替尼之后还有呋喹替尼、索凡替尼、乐伐替尼和卡博替尼等同家族多靶点小分子药物接连上市,其他大量管线中的产品无法一一列举,连阿帕替尼也开始杀入肺癌领域,还没算有十几个品种正在摩拳擦掌肿瘤免疫治疗。

虽然中国肿瘤患者绝对人数很多,但肿瘤总体治疗水平难以快速提升,医保的资金池更加紧张,不可能让每个新药都成为销量明星。像安罗替尼这样的新药问世,能给医生多一种治疗选择,让患者多一丝生存希望,这本身就是了不起的成功!

 

三、替尼类抗肿瘤药市场分析

    替尼类药物是近年抗肿瘤领域的热点,全球新药研发和国内仿制药开发纷纷瞄准了这一领域,其市场前景被广泛看好,替尼市场已经火爆起来。但是在国内,由于在研和申报产品数量暴增,也引发了对未来该领域具体品种发展的担忧。未来产品能否继续有较好的表现,一方面决定于不同替尼药物的临床优越性;另一方面,企业的市场策略、定位和推广能力将对具体品种的市场发展有决定性作用。

 

(一)替尼类药物国际市场复合年均增长率7.5%

根据2016 年全球替尼类药物销售规模达 1130亿美元(约占全球药品的 8%),预计 2021 年销售规模可达 1500 亿美元(2016-2021 年复合增速为 6%-9%之间)。2011-2016 年全球 68 个抗肿瘤新药获批上市,靶向药占 80%以上。2015 年全球TOP10畅销肿瘤药中 9 个为靶向药物,销售总额达 420 亿美元,随着后续靶向药物陆续获批,未来靶向药物占比有望继续攀升。

替尼类药物的概述

替尼类药物2011-2015年全球市场规模从原来的96亿美元增长至163亿美元,复合增长率为10%